Na trama do filme, o caçador de tesouros Nathan Drake sai em busca da mística cidade de El Dorado. O produtor Avi Arad falou em uma entrevista sobre as adaptações de games ao cinema: "Ainda não obtiveram sucesso na conversão de games para o cinema - exceto por Resident Evil", disse Arad. "Quando um filme baseado em games ultrapassar esta barreira, acontecerá o mesmo que eu presenciei com os quadrinhos." O produtor já esteve envolvido antes com adaptações como as de Homem-Aranha e Homem de Ferro para o cinema.